Ученые исследовали влияние белков прионов на нервную систему

Прионная инфекция – что это такое, причины и симптомы

Ученые исследовали влияние белков прионов на нервную систему

При некоторых дегенеративно-дистрофических заболеваниях человека длительное время выявить причину их возникновения выяснить не удавалось.

Лишь с конца XX века были опубликованы первые сообщения, что эту патологию вызывает инфекционный агент белковой природы, который не содержит в себе ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая) кислота.

Такие белки были названы прионами (от английского сокращения слов белок и инфекция), а заболевания – прионная инфекция.

Этиология (причины) прионной инфекции

Организм человека состоит в большей степени из белков. Они являются синтетическим материалом для построения клеточных мембран, внутриклеточных структур, большинства ферментов и гормонов. Информация о том, какой белок будет синтезироваться в клетке, содержится в геноме (ДНК или РНК) и определяется последовательностью нуклеотидов.

Свойства белка в свою очередь зависят от последовательности его аминокислот. После синтеза белковой молекулы со строго заданным количеством и последовательностью аминокислот, происходит упаковка линейной молекулы белка в трехмерную структуру. Прионы – это белки с измененной трехмерной структурой.

Нормальный их аналог представляет собой белок, входящий в состав нейроцитов (клетки нервной системы). Именно поэтому прионная инфекция поражает нервную систему – измененные белки, нарушают нормальную структуру клеточных мембран и приводят к образованию скоплений аномальных белков в межклеточном веществе с разрушением (дегенерация) нейроцитов.

Белковые молекулы прионы обладают рядом свойств, которые приводят к развитию патологии и дают ей сходство с любой другой инфекцией:

  • При попадании в клетку, они постепенно приводят к изменению упаковки синтезированного белка в правильную трехмерную структуру.
  • Обладают способностью к распространению и увеличению количества аномальных белковых молекул – этот процесс происходит постоянно, в определенной прогрессии.
  • Имеют возможности к заражению – процесс начинается после попадания в клетку прионов.

В отличие от инфекций, представителей живой материи, прионы являются очень устойчивыми в окружающей среде. Они не разрушаются под действием дезинфицирующих веществ, ультрафиолетового или ионизирующего облучения, высокой температуры.

Эти механизмы и особенности прионов приводят к развитию дегенеративно-дистрофической патологии нервной системы, в первую очередь головного мозга.

Прионы до сих пор вызывают оживленную дискуссию, относительно их положения в природе. Отсутствие генетического материала относит их к неживой материи. Тем не менее, способность к заражению и увеличению количества патологических белковых молекул, указывает на схожесть прионов с живой инфекцией.

Пути возникновения прионной инфекции

Дегенеративно-дистрофическая патология нервной системы, вызванная прионами, может развиваться несколькими путями, к которым относятся:

  • Спонтанное развитие – прионы возникают спонтанно, без видимых причин или провоцирующих факторов, причем подвержен их появлению, может быть любой человек, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Считается, что патология развивается из-за ошибочной трехмерной упаковки единственной молекулы, которая запускает процесс прионной инфекции.
  • Заражение – этот путь заболевания реализуется при попадании приона в организм человека.
  • Генетическая предрасположенность – изменения в гене, который несет информацию о структуре белков клеток нервной системы, передаются по наследству от родителей детям.

Это основные пути развития патологии, самым частым из них является генетическая предрасположенность, несколько реже заражение и очень редко дегенеративно-дистрофическая патология развивается спонтанно.

Об инфекционной природе прионной инфекции свидетелсьтвует частое развитие патологии нервной системы, вызванной прионами, среди некоторых племен аборигенов Новой Гвинеи, где имели место случаи каннибализма. При этом прионы попадали в организм здоровых людей. При устранении каннибализма в этих племенах, заболеваемость прионных инфекций резко снизилась.

Симптомы прионной инфекции

Период времени от образования или попадания в организм человека единственной молекулы специфического патологического белка приона до развития клинической симптоматики (инкубационный период) составляет около 30-50 лет.

У женщин этот период несколько короче. Известны случаи развития патологии в течение нескольких лет.

Дегенеративно-дистрофическое заболевание нервной системы проявляется изменениями ее функционирования с появлением таких проявлений:

  • Нарушение двигательной функции – развитие тремора (дрожание) рук и атаксия (нарушение походки, при этом она напоминает человека в состоянии алкогольного опьянения).
  • Деменция – выраженное снижение умственных способностей человека.
  • Бессонница – нарушение биологического ритма человека, при котором он не может уснуть длительный период времени. Причем применение снотворных средств при этом не оказывает практически никакого эффекта. Такая бессонница значительно изматывает человека и может привести к смерти (в литературе такой симптом имеет название – смертельная бессонница).
  • Дизартрия – нечленораздельная речь при поражении речевого центра головного мозга.
  • Непроизвольный смех и немотивированная эйфория. Одной из форм прионной инфекции является заболевание «гуру» в племенах Новой Гвинеи, что в переводе означает – «трясущийся смех».

Все эти симптомы указывают на постепенное разрушение нейроцитов различных центров головного мозга. По мере прогрессирования патологии, прионные белки откладывают в сосудисто-двигательном и дыхательном центре продолговатого мозга с последующей смертью от остановки дыхания и сердечной деятельности.

От момента появления первых признаков, до летального исхода промежуток времени значительно меньше, в сравнении с инкубационным периодом, составляет от 1-го года до нескольких лет.

Диагностика

К сожалению, на сегодняшний день эффективных методик ранней диагностики этой патологии нет. Обычно заболевание диагностируется на стадии клинических симптомов, при появлении характерных признаков дегенеративно-дистрофических процессов в головном мозгу.

Лечение прионной инфекции

Терапевтические мероприятия, при этой патологии являются сугубо симптоматическими. Остановить или хотя-бы замедлить процесс изменения белков в нервной системе пока не удается.

Многие ученые пытаются разработать вакцину для профилактики и лечения прионной инфекции, ее суть заключается в выключении гена, отвечающего за синтез белка в организме, который может стать предшественником прионов.

Источник: https://prof-med.info/infektsionnye-bolezni/20-prionnaya-infektsiya

Жизнь неправильной молекулы: Белки

Ученые исследовали влияние белков прионов на нервную систему

Возможна ли жизнь без генома? Тридцать лет назад ответ был бы однозначно отрицательным, а сейчас уверенности нет.

Один из сюрпризов биохимии конца XX века — прионы — всего лишь своеобразно устроенные белковые молекулы.

В них нет ни РНК, ни ДНК, но они способны размножаться, мутировать и, вероятно, подвергаться действию естественного отбора. Но достаточно ли этого, чтобы считать их живыми?

В 1982 году американским молекулярным биологом Стенли Прузинером был впервые выделен возбудитель скрейпи — странного заболевания овец, традиционно считавшегося вирусным. Сама болезнь изучалась к тому времени уже давно. В 1954 году исландский ученый Б.

Сигурдссон опубликовал результаты многолетних исследований массовых заболеваний овец, завезенных в 1933 году из Германии в Исландию. Предметом изучения были «медленные инфекции», характеризующиеся исключительно долгим инкубационным периодом и необычностью поражения органов и тканей.

Спустя три года американец словако-венгерского происхождения К.Гайдучек и австралийский врач В. Зигас обнаружили и описали заболевание, симптоматически схожее с овечьим скрейпи, но распространенное среди аборигенов племени форе, живущего в высокогорных районах Новой Гвинеи.

Папуасы называли ее «куру» — «дрожь от сглаза»: туземцы верили, что недуг вызывается колдовством.

Как установил Гайдучек, болезнь распространялась через ритуальный каннибализм, практиковавшийся в племени в знак уважения к умершему, и отличалась исключительно долгим инкубационным периодом — иногда более 30 лет! Это и другие исследования в 1976 году принесли Гайдучеку Нобелевскую премию, финансовую часть которой он пожертвовал в помощь племени форе, но как Гайдучек, так и Сигурдссон считали, что описанные ими болезни вызваны так называемыми медленными вирусами. Лишь научный талант Прузинера и появившиеся к 1980-м годам методы анализа и очистки реагентов позволили выявить истинную природу возбудителей этих болезней.

Все дело в форме

Прионы (от англ. proteinaceous infectious particles — белковая инфекционная частица) — молекулы белка PrP, свернутые особым, «неправильным» образом. Сам белок обнаруживается в организме всех млекопитающих, включая и человека, и в своей нормальной форме не опасен, хотя его роль в организме до сих пор не вполне ясна.

Возможно, он участвует в передаче нервных импульсов, ионном обмене, поддержании суточных циклов активности и покоя в клетках, органах и организме в целом — среди исследователей сегодня нет единого мнения. Но это — в нормальной, альфа-форме.

Если же в момент синтеза белка рядом присутствует прион, имеющая другую пространственную форму молекула PrP-Sc, то вместо альфа-формы образуется бета — происходит размножение приона.

До сих пор не ясно, каким образом одна белковая молекула заставляет другую принять такую же форму, но результат сомнений не вызывает. Его обнаружение принесло С.Прузинеру Нобелевскую премию 1997 года.

Происхождение прионов неясно. Вероятно, речь идет о спонтанном изменении под действием внешнего фактора или мутации клетки.

Некоторые исследователи идут дальше, полагая, что в норме в организме постоянно возникает некоторое количество прионнных белковых образований, которые тут же ликвидируются.

Нарушение по каким-то причинам способности к «самоочищению» клеток приводит к нарастанию концентрации «неправильных» белков выше допустимого уровня, после чего процесс выходит из-под контроля.

Подобный механизм объясняет появление болезни куру в генетически изолированной популяции (оторванном от цивилизации племени), а ритуальный каннибализм — механизм ее распространения. Болезнь, кстати, утратила массовый характер с искоренением этого обычая, хотя редкие проявления встречаются и по сей день — 30 и более лет инкубационного периода дают о себе знать.

Прионы феноменально живучи. Они устойчивы к действию протеолитических ферментов, задача которых — уничтожение отслуживших белковых молекул.

Устойчивость прионов к протеазам некоторые ученые связывают с их способностью слипаться в большие скопления молекул, внутренние части которых становятся недоступными для внешнего воздействия.

Защитные системы организма игнорируют прионную опасность — за исключением единственного случая, окотором мы скажем ниже.

Прионы устойчивы к обычным методам дезинфекции: кипячению, автоклавированию, высушиванию, выдерживают замораживание втрое дольше, чем все известные вирусы.

Равным образом они нечувствительны к обработке кислотами, спиртами, формальдегидом, ферментному гидролизу, ультрафиолетовому и гамма-излучению.

Наиболее эффективный способ борьбы- «тактика выжженной земли»: применение мер дезинфекции в дозах, денатурирующих все белки; и даже в этом случае из всего живого прион погибает последним.

Оно живое?

Важнейшим вопросом, волновавшим исследователей с момента открытия прионов, было наличие или отсутствие у них способности к настоящей дарвиновской эволюции: возможности мутаций и их передачи по наследству. Положительный ответ означал бы новый вопрос: могут ли эти мутации влиять на эффективность размножения? Иначе говоря, работает ли в случае с прионами принцип естественного отбора?

Исследования второй половины 2000-х позволяют ответить на эти вопросы положительно. Было экспериментально обнаружено, во-первых, что у белка PrP есть несколько вариантов неправильного сворачивания в PrP-Sc, причем каждый из вариантов устойчиво наследуется.

Во-вторых, при перенесении прионов от животных одного вида к другому инкубационный период по мере заражения новых носителей второго вида сокращался — инфекционный агент «адаптировался» к новой среде существования.

Если ученые затем заражали «приспособившимися» прионами животное первоначального вида, то симптоматика заболевания часто оказывалась иной, что указывало на изменение возбудителя.

Наконец, в ряде опытов зловредные белки ставились в некомфортные для них условия — жить и размножаться приходилось в присутствии вещества-ингибитора SWA (swainsonine), действующего на прионы угнетающе. Молекулярная как бы жизнь устояла, и каждое из последующих поколений демонстрировало все большую устойчивость к препарату.

Таким образом, у этих странных молекул есть почти все необходимое для эволюции. Наиболее очевидным ее ограничением является, видимо, система записи результатов — передаваемой по наследству информации. Количество вариаций пространственного строения белковой молекулы невелико, особенно если сравнивать его с «емкостью» ДНК.

Еще один важный вопрос — способен ли естественный отбор у прионов приводить к появлению новых форм путем последовательного закрепления множества мелких изменений- пока не имеет определенного ответа, хотя большинство ученых склонны отрицать такую возможность.

Правила и исключения

Вполне вероятно, что проявление прионов как инфекционных белков представляется лишь частным случаем явления куда более глобального характера. Логично было бы предположить, что белки с прионными свойствами широко распространены в природе и их влияние на нее весьма велико.

К примеру, прионы вполне могут быть ответственны за исчезновение неандертальцев, считает Саймон Андердаун из Университета Брукс в Оксфорде. Согласно его гипотезе, прионная инвазия необратимо ослабила популяцию и повлияла на сокращение ее численности.

При этом заболевание распространялось, судя по всему, так же, как и в случае с куру — посредством каннибализма.

Неандертальцы, видимо, не успели приспособиться к появлению столь экзотического возбудителя, но это возможно.

В 2009 году в «Медицинском журнале Новой Англии» группа американских ученых опубликовала результаты неожиданного открытия: у некоторых членов племени форе благодаря сравнительно недавно появившемуся новому полиморфизму гена Pr-nP появилась врожденная невосприимчивость к куру. Как работает иммунитет, пока непонятно, однако исследование его механизма представляется очень перспективным для выработки методик лечения.

Прионы только начинают открывать свои тайны, но в изучении молекулярных механизмов прионообразования, создании эффективных модельных систем, а также поиске новых прионных белков есть серьезные достижения, позволяющие надеяться на скорейшие разработки методов терапии неизлечимых прионных болезней человека и животных. По крайней мере первооткрыватель прионов Стенли Прузинер выражает твердую уверенность, что средство против них будет найдено в обозримом будущем.

Они такие разные…

Прионы дрожжей и других микромицетов известны и более разнообразны, нежели прионы млекопитающих, однако до недавних пор они оставались вне сферы интересов ученых.

Прионы грибов

Для развития прионов дрожжей необходим не только белок в нормальной и прионной формах, но и так называемый шаперон Hsp104, известный также как «белок теплового шока».

В нормальной клетке задача Hsp104 — это восстановление структуры белков, потерявших свою естественную пространственную форму при стрессе, например сильном нагревании. В этом они чрезвычайно походят на прионы, меняющие форму других белков.

Если же заблокировать работу шаперона Hsp104, то через некоторое время культура грибов полностью избавляется от прионов. В клетках млекопитающих тоже есть шапероны, однако они не похожи по структуре на Hsp104, поэтому дрожжевые прионы для нас не опасны.

Прионы и болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера может быть вызвана прионной инфекцией или процессом, чрезвычайно сходным с ней, — считают Маркус Толнэй из Университета Базеля и его коллеги из Тюбингена и Кембриджа. Они установили, что дефектный тау-белок, скопления которого разрушают нервные клетки, превращает в себя обычный тау-белок, — стандартное «поведение» прионов.

При болезни Альцгеймера нарушения в работе мозга происходят в первую очередь из-за появления бляшек двух видов — крупных бета-амилоидных и более мелких, состоящих из дефектного тау-белка.

При образовании амилоида, которому до недавнего времени отводилась ведущая роль в патологии, в начале синтезируется нормальный полноценный белок, который, однако, не участвует в работе нейронов, а по каким-то причинам разрезается на короткие цепочки, из которых иобразуют бляшки.

Исследования последних лет заставили взглянуть на проблему иначе и пересмотреть роль именно тау-белка. Его нормальная функция- часть цитоскелета, «рельсов», по которым перемещаются органеллы внутри клетки.

При развитии синдрома Альцгеймера тау-белок подвергается сильному фосфорилированию и образует полимерные клубки, разрушающие сначала весь внутриклеточный транспорт, а следом и контакты между нейронами. Все усугубляется воспалительной реакцией, спровоцированной растущими белковыми полимерами- клубками и бляшками. По сути, инфекционный агент здесь белок, без каких-либо включений ДНК или РНК, размножающийся так же, как куру или скрейпи.

Пожалуйста, оцените статью:

Источник: http://www.NanoNewsNet.ru/articles/2015/zhizn-nepravilnoi-molekuly-belki

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.